Hämophilie
X-chromosomal rezessiv vererbte Koagulopathie
Die angeborene Blutgerinnungsstörung Hämophilie beruht auf einem Gendefekt, der an ein x-Chromosom gebunden ist. Daher tritt die Krankheit nur bei Männern in Erscheinung (x-chromosomal rezessiv). Frauen, die ein betroffenes x-Chromosom haben, erkranken nicht, sie sind „nur“ Konduktorinnen. Das Merkmal wird jedoch vererbt, Söhne dieser Frauen tragen ein 50% Risiko, an Hämophilie zu erkranken. Wenn die Selektion günstig fällt, kann die Hämophilie über Generationen „versteckt“ bleiben. Ein Drittel der Erkrankungen entsteht durch Spontanmutation.
Prävalenz und Schweregrad
Hämophilie A, die häufigste Form (85%), wird durch das Fehlen oder den Mangel des Gerinnungsfaktors VIII, die Hämophilie B (15%) durch das Fehlen oder den Mangel von Faktor IX (Christmas Faktor) verursacht. In Österreich hat die Hämophilie A hat eine Prävalenz von 1:5000-10000, die Hämophilie B von 1:25000-30000. Der Schweregrad der Hämophilie und damit die verbleibende Restaktivität der Faktoren VIII und IX hängen von der Schwere der Genmutation ab und werden in Relation zur Normalaktivität gesetzt, die mit 100% angenommen wird.
- Schwere Verlaufsform: unter 1% Restaktivität; Verblutungsgefahr
- Mittelschwere Verlaufsform: 1-5% Restaktivität; klinisch meist unauffällig, selten größere Gelenk- oder Hautblutungen
- Milde Verlaufsform: 6-24% Restaktivität; meist unentdeckt, bedrohliche Blutungen nach Operationen und Unfällen
- Subhämophilie: 25-49% Restaktivität; klinisch in der Regel nicht manifest
Die Klassifikation der Hämophilie wird durch eine Faktor VIII Spiegel Bestimmung festgelegt. Der Normalwert liegt zwischen 80 und 150%.
Erfahren Sie in einem kurzen Video mehr über den Faktor VIII und die Rolle der B-Domaine (englisch)
Video "Faktor 8 und die Rolle der B-Domaine" starten (Dauer: 2,03 min)
Symptome
Charakteristisches Leitsymptom der Hämophilie ist die hämorrhagische Diathese. Bei geringen Verletzungen kann es aufgrund verzögerter Blutstillung zu ausgedehnten Blutungen kommen, bei schweren Formen treten Blutungen spontan ohne äußeren Anlass auf. Hinweisende Symptome sind großflächige Hämatome, Gelenkblutungen, Muskelblutungen, Schleimhautblutungen. In seltenen Fällen kommt es zu gefährlichen Hirnblutungen und Blutungen innerer Organe.
Die Diagnose wird über die Anamnese (Familienanamnese) und durch die Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) gestellt.
Therapie
Die Substitution des mangelnden Gerinnungsfaktors mit dem entsprechenden Faktorpräparat ist der Standard in der Hämophilietherapie. Sie kann als Dauerprophylaxe und als Bedarfstherapie (On Demand) durchgeführt werden.
Man unterscheidet prinzipiell zwischen plasmatischen und rekombinanten Produkten.
Die plasmatischen Faktorenkonzentrate werden aus menschlichem Plasma gepoolt. Die Sicherheit steht bei der Produktion im Vordergrund (Virusreduktions- und Inaktivierungsmaßnahmen in den Herstellungsprozessen sowie die Testung von Plasma mit PCR). Heute kommen fast nur mehr hoch gereinigte Faktorenkonzentrate auf den Markt, außer es handelt sich um Faktor VIII Präparate, die noch von Willebrand Faktor beinhalten. Er hat für den Faktor VIII eine Art Stützfunktion: Fehlt er, kann der Faktor VIII nicht reagieren und der Patient hat eine Blutung, ähnlich wie ein Hämophiler, nur liegt das Problem beim Willebrand Faktor.
Das erste rekombinante Faktor VIII Präparat, bei dessen Herstellung auf Zusätze menschlicher oder tierischer Komponenten vollständig verzichtet werden konnte, entstand mit Advate. So wird die Übertragung von heutzutage unbekannten Viren und Erregern nahezu ausgeschlossen. Die Versorgung von Hämophilie A Patienten ist somit unabhängig vom Aufkommen von Spenderplasma.
Die Therapie kann als Dauerprophylaxe und als Bedarfstherapie durchgeführt werden. Was für den einzelnen hämophilen Patienten das Beste ist, muss individuell entschieden werden – je nach dem Schweregrad der Erkrankung des Patienten.
- Die prophylaktische Anwendung wird bei schweren Hämophilien, Kindern und Jugendlichen empfohlen. Die regelmäßige Substitution verhindert weitgehend die Blutungen und beugt schweren orthopädischen Problemen vor.
- Bei der Bedarfsbehandlung wird das Präparat nur im Blutungsfall verabreicht.
Nach dem Konsensus der Österreichischen Hämophilie Gesellschaft (März 2008) hat sich durch die lange Erfahrung mit rekombinanten Produkten die Balance zwischen Vor- und Nachteilen zu Gunsten der rekombinanten Produkte verschoben, da die potentiellen Vorteile von rekombinantem FVIII überwiegen.
Therapiesteuerung durch aPPT und Faktor VIII Bestimmung
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPPT) ist eine Gerinnungszeit, in welche die biologische Aktivität der Faktoren VIII und IX eingeht. Bei nicht blutungsgestörten Menschen liegt sie um 40 Sekunden. Bei Hämophilen kann sie bis zu dreifach verlängert sein. Durch Faktorensubstitution wird der Faktor VIII oder IX Spiegel auf normale Wirkungsspiegel gebracht, was mit der aPPT gut dokumentiert werden kann.
Um die Bildung eines Antikörpers gegen Faktor VIII rechtzeitig festzustellen, sollte man bei Patienten, die sich unterhalb von 100 Expositionstagen (Infusionen) befinden, regelmäßig Faktor VIII und IX Bestimmungen (recovery) durchführen. Antikörper treten bei etwa 10-15% der schweren Hämophilien auf und sind meist genetisch bedingt. Bei Feststellung von Antikörpern wird sofort eine Immuntoleranztherapie eingeleitet (ITT).
